编译：wrangx
来源：肿瘤资讯
HIV感染经规范的抗病毒治疗已不再那么可怕，恶性肿瘤特别是肺癌已成为HIV感染患者重要的死亡原因。免疫治疗能用于HIV阳性恶性肿瘤患者吗？目前大项临床研究尚不能回答该问题。阻断PD-L1轴可增强机体清除病毒的能力，免疫治疗可能更加适合HIV阳性肺癌患者。
背景
过去十年针对PD-1/PD-L1抑制剂是肺癌治疗的重大突破。目前，已批准多种免疫检查点抑制剂，包括pembrolizumab一线治疗PD-L1表达≥50%及二线治疗PD-L1表达≥1%晚期NSCLC，Nivolumab和atezolizumab用于无论PD-L1状态含铂治疗失败患者。近期durvalumab批准用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的维持治疗。多项随机试验证实这些药物临床疗效，较标准化疗在有效率、PFS和OS具有优势且安全性更高，但是临床试验不能代表所有患者人群。
在免疫系统调节中PD-1/PD-L1轴发挥重要作用，需要全身免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病或伴有HIV感染的患者均被排除在免疫治疗研究之外，以避免加重慢性感染或加重免疫相关不良事件。
HIV死亡原因
由于过去20年抗病毒治疗的快速发展，多数HIV感染变为慢性疾病，AIDS相关死亡率在下降。非AIDS死亡中，死于恶性肿瘤比例从抗病毒治疗之前的20%增加至70%。较非HIV，HIV患者肛管癌发生率增加25倍、肝癌增加5倍，肺癌增加3倍。死于恶性肿瘤占HIV阳性患者死因的40%。
HIC阳性肺癌发生率增加原因很多，包括吸烟、CD4数目、病毒载量、免疫缺陷持续时间。因为上述原因，NSCLC成为AIDS最常见肿瘤，也成为HIV阳性癌症相关死亡最主要的原因。值得注意的是，在美国HIV阳性患者对抗病毒治疗依从性很好，因为吸烟习惯没有改变，死于肺癌可能高于死于AIDS。
HIV阳性肺癌研究现状
慢性病毒感染降低功能性细胞和体液免疫，伴有乙肝、丙肝或HIV感染患者被临床研究排除，尽管经有效药物治疗后临床稳定没有症状也没有脏器功能损害。仅有很少证据（基于病例报道）伴有HIV感染恶性肿瘤患者接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗。近期有临床报道抗PD-1药物在黑色素瘤和Merkel细胞瘤的疗效，重要的是，对接受抗病毒治疗患者接受PD-1治疗后没有增加感染机会且病毒复制未被激活，毒性同总体人群一致，没有出现新的毒性，PD-1药物耐受良好。在NSCLC中，仅有3例个案报道，表现出与既往报道一致疗效和毒性。
近期在JTO发表Ostios-Garcia等学者的研究，报道7例HIV阳性晚期NSCLC，给予nivolumab或pembrolizumab治疗，为这一领域提供更多临床证据。尽管该研究为回顾性的描述研究，但可获得一些有意义的信息。PD-L1高表达（定义为肿瘤细胞阳性率至少50%）发生率80%，高于没有HIV感染人群的30%。所有7例患者均有吸烟史，吸烟为致癌因素与NSCLC更多突变相关，吸烟肺癌较不吸烟者肿瘤突变负荷更高。目前肿瘤突变负荷正在成为肺癌新的免疫治疗疗效预测标志物，但该研究中未见报道。nivolumab 或 pembrolizumab疗效与安全性与没有HIV感染患者一致。7例患者中3例对治疗有反应，均为PD-L1高度阳性（肿瘤细胞PD-L1染色超过90%）。1例患者疗效持久，至少10个月，但该患者死于心梗。另外2例患者在文章发表时疗效依然维持（(>3 和 >8个月）。病毒载量和CD4计数在治疗期间是可控的，没有任何HIV感染恶化的证据。
抑制PD-1轴增强抗病毒效果
一个有意义的观点认为免疫检查点抑制剂可增强机体清除慢性病毒性疾病的能力。PD-1上调HIV和免疫缺陷病毒特异性CD8 T细胞。在体外和在猿猴模型中，PD-1阻断对于免疫缺陷病毒特异性免疫反应十分关键，包括性CD8 T细胞的适当功能、病毒特异性B细胞的免疫缺陷病毒抗原，为靶向PD-1/PD-L1增强机体清除病毒的能力提供合理性的解释。pembrolizumab和BMS-936559用于治疗HIV感染而不是癌症的两项小规模I研究正在进行中。PD-L1增强HIV特异性免疫原性，甚至脑脊液中的抗体反应，也受到关注。
正在进行的研究
评价抗PD-1/PD-L1药物在晚期NSCLC合并HIV感染的疗效的多项研究正在进行中。Durvast试验（欧洲临床试验编码：2016-004524-38) durvalumab在HIV患者实体瘤中的效果，包括NSCLC。CheckMate 817试验（NCT02869789) 为Illb/IV期试验评价nivolumab (240 mg ，每2周一次) 联合ipilimumab（1 mg/kg 每6周一次）在转移性NSCLC中的疗效，其中有HIV感染队列。法国发起的II期IFCT-CHIVA2试验nivolumab治疗标准化疗失败的HIV感染NSCLC。I期研究(NCT02595866) 聚焦于Pembrolizumab治疗HIV感染晚期恶性肿瘤。
Ostios-Garcia教授的文章为抗PD-L1治疗HIV阳性晚期NSCLC提供了合理性证据。未来要进行更多相关性研究。
参考文献
HIV-Positive Patients with Lung Cancer: Is Immunotherapy a Safe and Active Option for Them? J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):874-876. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.005.
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